Nuevos compuestos citotóxicos de esponjas de Indonesia con naturaleza estructural diversauso de técnicas avanzadas en la determinación de su estereoquímica relativa y absoluta

Resumen

La memoria que se presenta a continuación describe el estudio de seis esponjas procedentes de Indonesia de las cuales se han obtenido seis nuevas familias de compuestos con actividad citotóxica. Cabe destacar como parte más novedosa del esta tesis doctoral, que la aproximación a la elucidación estructural de las nuevas entidades aisladas se ha apoyado en la utilización conjunta de técnicas de resonancia magnética nuclear junto con cálculos computacionales basados en la teoría de funcionales de densidad (DFT). En el Capítulo I, a modo de introducción se pone en perspectiva el estado actual de los productos naturales de origen marino que están siendo desarrollados por la industria farmacéutica como fármacos en los diferentes mercados clínicos. También se describe el estado del arte de las diferentes técnicas utilizadas en la determinación de la estructura de los compuestos aislados, poniéndose un mayor énfasis en el estudio de la estereoquímica relativa o absoluta. Estas técnicas serán utilizadas en los posteriores capítulos para la resolución de la estructura tridimensional de los nuevos compuestos descritos. Con el fin de agilizar la lectura y que esta no resulte repetitiva, finalmente se esquematiza los diferentes procesos de separación y aislamiento a los que han sido sometidos todos los extractos de las esponjas estudiadas y que han dado lugar a los compuestos aislados. En el Capítulo II se describe el estudio de la esponja Hexadella sp. de la cual se ha aislado un derivado citotóxico de bromotirosinas al que hemos llamado anomoian B. El Capítulo III describe el estudio de la asociación de esponjas Jaspis sp. y Bubaris sp. de donde se aisló un nuevo derivado activo bromado al que hemos denominado aplyzanzine B. En este capítulo se detalla el mecanismo de acción de este nuevo metabolito junto al anomian B descrito en el capítulo anterior. En el Capítulo IV se estudió la esponja Theonella sp. de la cual se aisló un nuevo compuesto natural, el ácido lanesoico, que presenta un esqueleto inusual de tetrahidropirimidina, combinado con la naturaleza de zwitteriónica de su estructura. El Capítulo V recoge el aislamiento de nuevos análogos de la familia de los enigmazoles a partir de la esponja de la familia de las Neopeltidae. En este caso la utilización de diferentes derivatizaciones químicas fue clave para la resolución de la estereoquímica de estos compuestos con actividad citotóxica. En el Capítulo VI se describe el aislamiento de las halioxepines A, B y C a partir de la esponja Haliclona (Reniera) sp., siendo necesario recurrir a cálculos computacionales para relacionar los diferentes “estereoclusters” presentes en las tres moléculas. Por último, en el Capítulo VII se describe el aislamiento de un nuevo péptido cíclico gunungamide A y de cómo se puede aplicar el análisis configuracional basado en constantes de acoplamiento junto con el método avanzado de Marfey para facilitar la resolución de su estereoquímica tanto relativa como absoluta de los aminoácidos presentes en el esqueleto peptídico del compuesto. Esta nueva metodología combinada se aplicó también al compuesto conocido stellatolide A.