Tissue-scale, patient-specific modeling and simulation of prostate cancer growth

Resumen

El cáncer de próstata es un gran problema de salud en hombres de edad avanzada en todo el mundo. Esta patología es más fácil de curar en sus estadios iniciales, cuando aún es órgano-confinada. Sin embargo, casi nunca produce ningún síntoma hasta que es demasiado grande o ha invadido otros tejidos. Por tanto, el enfoque actual para combatir el cáncer de próstata es una combinación de prevención y exámenes rutinarios para una detección precoz. De hecho, la mayoría de casos de cáncer de próstata son diagnosticados y tratados cuando aún está localizado dentro del órgano. A pesar de la riqueza del conocimiento acumulado sobre las bases biológicas y la gestión clínica de la enfermedad, carecemos de un modelo teórico completo en el que podamos organizar y comprender la enorme cantidad de datos existentes sobre el cáncer de próstata. Además, la práctica clínica estándar en oncología está basada en gran medida en patrones estadísticos, lo cual no es suficientemente preciso para individualizar el diagnóstico, la predicción de la prognosis, el tratamiento y el seguimiento. Recientemente, la modelización y la simulación matemáticas del cáncer y sus tratamientos han permitido predecir resultados clínicos y el diseño de terapias óptimas de forma personalizada. Esta nueva corriente de investigación médica se ha denominado oncología matemática. El cáncer de próstata es un candidato ideal para beneficiarse de esta tecnología por varios motivos. En primer lugar, un enfoque clínico personalizado podría contribuir a reducir las tasas de tratamiento excesivo o insuficiente de cáncer de próstata. La resonancia magnética multiparamétrica se usa cada vez más para monitorizar y diagnosticar esta enfermedad. Esta tecnología de imagen puede proporcionar abundante información para construir un modelo matemático de crecimiento de cáncer de próstata personalizado. Además, la próstata es un órgano suficientemente pequeño para perseguir la realización de simulaciones predictivas a escala tisular. El crecimiento del cáncer de próstata también se puede estimar usando la concentración en sangre de un biomarcador conocido como el antígeno prostático específico. Adicionalmente, algunos pacientes de cáncer de próstata no reciben tratamiento pero son monitorizados clínicamente y se les toman imágenes médicas periódicamente, lo que abre la puerta a la validación in vivo de modelos. El desarrollo de tecnologías versátiles y potentes en mecánica computacional permite hacer frente a los retos derivados de la anatomía prostática y la resolución de los modelos matemáticos. Finalmente, las tecnologías de oncología matemática pueden guiar las investigaciones futuras sobre cáncer de próstata, por ejemplo, proponiendo nuevas estrategias de tratamiento o descubriendo mecanismos involucrados en el crecimiento tumoral. Por tanto, el objeto de esta tesis es proporcionar un marco computacional para la modelización y simulación del crecimiento del cáncer de próstata órgano-confinado de forma personalizada y a escala tisular dentro del contexto de la oncología matemática. Presentamos un modelo de crecimiento de cáncer de próstata localizado que reproduce los patrones de crecimiento de la enfermedad observados en estudios experimentales y clínicos. Para capturar las dinámicas acopladas de los tejidos sano y tumoral, usamos el método de campo de fase junto con ecuaciones de reacción-difusión para el consumo de nutriente y la producción de antígeno prostático específico. Empleamos este modelo para realizar las primeras simulaciones personalizadas a escala tisular del crecimiento de cáncer de próstata sobre la anatomía del órgano extraída de imágenes médicas. Nuestros resultados muestran una progresión tumoral similar a la observada en la práctica clínica. Utilizamos el análisis isogeométrico para resolver la no-linealidad de nuestro sistema de ecuaciones, así como la compleja anatomía de la próstata y las intricadas morfologías tumorales. Adicionalmente, proponemos el uso de adaptatividad dinámica de malla para acelerar los cálculos, racionalizar los recursos computacionales y facilitar la simulación en un tiempo clínicamente relevante. Presentamos un conjunto de algoritmos eficientes para introducir el refinamiento y el engrosado locales tipo h en análisis isogeométrico. Nuestros métodos están basados en la proyección de Bézier, que extendemos a los espacios de splines jerárquicas. También introducimos un parámetro de balance para controlar la superposición de funciones de base a través de los niveles de la jerarquía, lo cual conduce a un condicionamiento numérico mejorado. Nuestras simulaciones de crecimiento de cáncer muestran una notable precisión con muy pocos grados de libertad en comparación con la malla uniforme que la misma simulación requeriría. Finalmente, estudiamos la interacción entre el cáncer de próstata y la hiperplasia benigna de próstata, otra patología prostática común que hace crecer al órgano gradualmente. En particular, investigamos por qué los tumores que se originan en próstatas más grandes presentan características patológicas favorables. Realizamos un estudio de simulación cualitativo extendiendo nuestro modelo matemático de crecimiento de cáncer de próstata para incluir las ecuaciones de equilibrio mecánico y los términos de acoplamiento entre estas y la dinámica tumoral. Asumimos que la deformación de la próstata es un fenómeno cuasiestático y modelamos el tejido prostático como un material elástico lineal, heterogéneo e isotrópico. Este modelo es calibrado estudiando la deformación causada por cada enfermedad independientemente. Nuestras simulaciones muestran que un historial de hiperplasia benigna de próstata crea campos de tensión mecánica en la próstata que obstaculizan el crecimiento del cáncer de próstata y limitan su invasividad.