Efectos terapéuticos de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 en el proceso inflamatorio y en la sintomatología en pacientes con artritis reumatoide de inicio

Abstract

Introducción y objetivos: La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular, inflamatoria, crónica, sistémica y autoinmune. Afecta principalmente a las articulaciones pudiendo llegar a producirse lesiones irreversibles en el cartílago y en el hueso articular, así como a nivel de otros órganos. En España la prevalencia es de 0,5%, así como la incidencia anual es de 8,3 casos/100.000 habitantes, siendo en las mujeres de 11,3 casos/100.000 habitantes, y en los hombres de 5,2 casos/100.000 habitantes. El ser fumador aumenta la incidencia de la enfermedad en 1,5-2 veces, y el riesgo de padecerla es mayor si se presenta un factor reumatoide positivo (FR+) y/o la presencia de anticuerpos de péptidos citrulinados (ACPA+). Se considera que en estos pacientes la esperanza de vida se ve reducida en una media de 5 años respecto a la población general, debido al aumento de las comorbilidades asociadas, las cuales se asocian con la propia evolución de la enfermedad, así como con los efectos adversos de algunos fármacos. La etiología de la AR es todavía desconocida a pesar de definirse como una patología autoinmune, en la cual existe una "agresión inmunológica" viéndose afectados tejidos sanos, preferentemente la membrana sinovial articular, generándose una respuesta inflamatoria exacerbada y mantenida en el tiempo (inflamación crónica), viéndose implicados en la fisiopatogénesis de la enfermedad: mediadores químicos, existencia de hipoxia/daño oxidativo, activación inapropiada del sistema de complemento, y alteración de los mecanismos de reparación. Se cree que la reacción inmune-inflamatoria está desencadenada en un 60% por factores ambientales (virus, bacterias, superantígenos, etc), en individuos con cierta predisposición genética, representando esta un 40% del riesgo de padecer la enfermedad. En la actualidad, es una patología que se aborda de manera multidisciplinar, siendo la terapia farmacológica la terapia de primera elección, a través de la cual se utilizan diferentes tipos de fármacos dependiendo de la actividad de la enfermedad, y/o tolerancia de los mismos por parte de los pacientes. Es bastante habitual combinar varios fármacos, con el objetivo de conseguir estabilizar la actividad de la enfermedad y/o llegar a la remisión de la misma. Estamos ante una patología con una gran impacto económico en los sistemas sanitarios, con un coste anual de 45.263 millones de euros en Europa, de los cuales el 70% se corresponden con costes directos (relacionados con las hospitalizaciones, pruebas, y tratamientos realizados), y el 30% se corresponden con costes indirectos (absentismo laboral, y disminución del rendimiento de trabajo de pacientes y familiares), influyendo como factores determinantes la duración de la enfermedad, el grado de discapacidad, así como los tratamientos utilizados. En los últimos años se ha adquirido un mayor conocimiento de los mecanismos implicados en el proceso inflamatorio presente en la AR, es por ello, que ha surgido un gran interés en conocer si determinados productos naturales y/o dietas (las llamadas dietas antiinflamatorias), a las que se les atribuyen acciones antiinflamatorias, tienen capacidad para disminuir la respuesta inflamatoria existente en la AR, así como reducir la sintomatología presente en dicha enfermedad. Nuestro interés se ha centrado en el estudio de los ácidos grasos poliinsatutados (AGPI) omega-3, y cómo estos pueden influir en el proceso inflamatorio y en la sintomatología presente en los pacientes con AR. Los AGPI son imprescindibles para el correcto funcionamiento bioquímico de nuestro organismo, aunque no los puede sintetizar y tienen que ser ingeridos a través de la dieta, Los más consumidos y necesarios en el ser humano son los AGPI omega-6 y los AGPI omega-3, de los cuales van a surgir eicosanoides, los cuales tienen una acción proinflamatoria si derivan de los omega-6 o una acción antiinflamatoria si derivan de los omega-3, es por ello que en la literatura se documenta que es importante ingerir proporciones equilibradas de omega-6/omega-3, las cuales deberían de estar en una proporción 3-4:1, para garantizar que en el organismo exista el sustrato bioquímico óptimo para poder participar en la resolución de la inflamación. Una vez analizada la documentación bibliográfica publicada sobre AGPI y AR, nos hemos planteado como hipótesis de trabajo que la utilización de AGPI omega-3 suplementados a diferentes dosis, podrían resultar beneficiosos/eficaces en el proceso inflamatorio y en la sintomatología presente en pacientes con AR de inicio, favoreciéndose una disminución o resolución de la inflamación, así como una mejora en los parámetros clínicos presentes en estos pacientes. Para contrastar esta hipótesis de estudio, hemos diseñado y realizado un ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA), doble ciego, con un tamaño muestral de 45 sujetos con un diagnóstico de AR de inicio, distribuidos en 3 grupos de estudio mediante una aleatorización estratificada teniendo en cuenta el sexo (GRUPO PLACEBO, GRUPO 2 G/DÍA OMEGA-3, GRUPO 4 G/DÍA OMEGA-3). En los 3 grupos hemos realizado una intervención de 18 semanas de duración, realizando en este periodo un total de 4 evaluaciones (basal (valoración inicial, previa a la intervención total realizada), post1 (a las 6 semanas), post2 (a las 12 semanas), y post3 (a las 18 semanas)). La intervención total realizada en los 3 grupos consistió en pautar a los pacientes un tratamiento farmacológico acorde a sus necesidades, pautar unas recomendaciones dietéticas/alimentarias específicas, y pautar una suplementación con omega-3 a diferentes dosis vs. placebo. El omega-3 suplementado fue de origen marino, en forma de triglicéridos, en unas concentraciones de 18% EPA y 12% DHA. En este estudio nos planteándonos como objetivo general: Determinar los efectos terapéuticos de los AGPI omega-3 suplementados a diferentes dosis (2g/día, 4g/día) vs. placebo, en el proceso inflamatorio y en la sintomatología presente en pacientes con AR de inicio. Así mismo, nos hemos planteado como objetivos específicos: Definir las características de la muestra en el MOMENTO BASAL en los tres grupos de estudio (placebo, 2g/día omega-3, 4g/día omega-3), en cuanto a las variables sobre las que se quiere medir el efecto de la suplementación con omega-3 vs. placebo. Determinar el efecto de la suplementación con omega-3 a diferentes dosis (2 g/día, 4 g/día) vs. placebo, sobre las variables clínicas: actividad de la enfermedad (medida a través del DAS-28), capacidad funcional (medida a través del cuestionario HAQ), número de articulaciones dolorosas, número de articulaciones tumefactas, rigidez matinal, intensidad de dolor, fuerza de agarre de ambas manos, y evaluación global de la enfermedad emitida por cada paciente. Determinar el efecto de la suplementación con omega-3 a diferentes dosis (2 g/día, 4 g/día) vs. placebo, sobre parámetros inflamatorios (reactantes de fase aguda: PCR, VSG), y sobre parámetros cardiovasculares (frecuencia cardíaca, tensión arterial sistólica y diastólica, triglicéridos, colesterol total, y glucosa). Analizar y describir el efecto de las recomendaciones alimentarias sobre la adherencia a la dieta mediterránea (medido a través del cuestionario MEDAS-14). Analizar si la adherencia/no adherencia a la dieta mediterránea influye en los resultados de las variables de estudio. Describir el tratamiento farmacológico (principio activo/dosis) pautado a los sujetos participantes en el estudio. Analizar si el tratamiento farmacológico influye en los resultados de las variables de estudio. Analizar la correlación entre variables: Relación entre la mano dominante y la mano más afectada. Relación entre la mano más afectada y la fuerza de agarre de la misma mano. Así como, analizar la relación entre la puntuación que otorga cada sujeto a la intensidad del dolor, y a la evaluación global de la enfermedad. Resultados y conclusiones: -En cuanto a la caracterización de la muestra en el momento basal, partimos de 3 grupos homogéneos, no detectándose diferencias significativas entre los 3 grupos, en ninguna de las variables de estudio: actividad de la enfermedad, capacidad funcional, NAD, NAT, rigidez matinal, intensidad del dolor, fuerza de agarre en ambas manos, evaluación global de la enfermedad, PCR, VSG, FR, ACPA, parámetros cardiovasculares (frecuencia cardíaca, TAD, TAS, triglicéridos, colesterol total, glucosa), adherencia/no adherencia a la dieta mediterránea, y tratamiento farmacológico (nº sujetos con AINEs, dosis de AINEs utilizadas). -La actividad de la enfermedad y la capacidad funcional mejoran en los 3 grupos, aunque la mayor mejora se produjo en los grupos suplementados con omega-3, siendo significativa en la variable capacidad funcional en el post2 y post3. Así mismo, en ambas variables sólo se detectaron mejoras significativas entre el post1~post2 en el grupo suplementado con 4g/día omega-3, atribuyendo estas mejoras a la suplementación utilizada. -Las variables clínicas: NAD, NAT, y rigidez matinal, se comportaron de manera similar en los 3 grupos, aunque la mayor mejora se produjo en los grupos que se suplementaron con omega-3. El NAD y la rigidez matinal mejoraron significativamente entre el post1~post2 sólo en el grupo 4 g/día omega-3, siendo estas mejoras debidas a la suplementación con omega-3. La intensidad del dolor y la evaluación global de la enfermedad, en el post2 presentaron valores significativamente peores en el grupo placebo. En ambas variables, hubo efecto de la suplementación con omega-3, mejorando significativamente entre el post1~post2 en los dos grupos que se suplementaron. La fuerza de agarre de ambas manos, en el post1 y post2 fue significativamente mayor en los dos grupos que se suplementaron. En estas variables hubo efecto de la suplementación con omega-3, aumentando significativamente la fuerza de agarre de la mano derecha entre el post1~post2 en el grupo 2 g/día omega-3, y aumentando significativamente la fuerza de agarre de la mano izquierda entre el post1~post2 en los dos grupos suplementados. -Los parámetros inflamatorios: PCR y VSG se comportaron de manera similar en los 3 grupos mejorando respecto al momento basal. -Los valores de los parámetros cardiovasculares: frecuencia cardiaca, TAD, triglicéridos, y colesterol total fueron similares en los 3 grupos, no detectándose diferencias significativas a lo largo de los diferentes momentos de valoración. Sin embargo, la TAS y la glucosa mejoraron. La TAS mejoró significativamente en los 3 grupos entre el momento basal~post2, entre el momento basal~post3, así como entre el post1~post2, mejoras que se atribuyen a la "intervención total realizada". En cuanto a la glucosa, hubo efecto de la suplementación con omega-3, mejorando significativamente sólo en el grupo 2 g/día omega-3 entre el momento basal y cualquier otro momento de valoración. -La adherencia/no adherencia a la dieta mediterránea, se comportó de manera similar en los 3 grupos. En los 3 grupos hubo efecto de las recomendaciones alimentarias sobre la adherencia a la dieta mediterránea, mejorando dicha adherencia en el post2 y post3 respecto al momento basal (pasando de un 57,7% a un 80%). Cuando se tuvo en cuenta la adherencia/no adherencia a la dieta mediterránea, se detectaron diferencias significativas en la intensidad dolor y en la evaluación global de la enfermedad en el post2, siendo estas variables significativamente peores en el grupo placebo respecto a los dos grupos que se suplementaron con omega-3. -El tratamiento farmacológico se comportó de manera similar en los 3 grupos, en cuanto a los fármacos utilizados (principio activo/dosis). Cuando se tuvo en cuenta el tipo y la dosis de cada fármaco, se detectaron diferencias significativas entre grupos en la intensidad del dolor y en la evaluación global de la enfermedad en el momento de valoración post2, cuando se utilizaron glucocorticoides, antimaláricos y FAMEs sintéticos, siendo estas variables significativamente peores en el grupo placebo respecto a los dos grupos que se suplementaron con omega-3. -Analizada la correlación entre algunas variables, llegamos a los resultados de que en los pacientes evaluados, no hubo relación entre la mano dominante y la mano más afectada. No hubo relación entre la mano más afectada y la fuerza de agarre de la misma mano. Así mismo, se ha detectado una correlación positiva entre la puntuación de la intensidad del dolor y la puntuación global de la enfermedad emitida por cada paciente, en los cuatro momentos de valoración realizados, obteniéndose una puntuación en la Rho de Spearman de 1 o de 0,988 puntos. Los pacientes puntuaron la percepción que tenían de la enfermedad en base a la intensidad del dolor que tenían en cada momento. Conclusión final: En las variables: actividad de la enfermedad, capacidad funcional, NAD, NAT, rigidez matinal, intensidad de dolor, evaluación global de la enfermedad, PCR, VSG, y TAS, hubo efecto de la "intervención total realizada", los valores de las mismas en el momento basal fueron significativamente peores respecto a cualquier otro momento de valoración posterior. Así mismo, en las variables clínicas: actividad de la enfermedad, capacidad funcional, NAD, rigidez matinal, intensidad de dolor, evaluación global de la enfermedad, fuerza agarre mano derecha y mano izquierda, y en los niveles de glucosa hubo efecto de la suplementación con omega-3 a diferentes dosis. La actividad de la enfermedad, capacidad funcional, NAD, y rigidez matinal mejoraron significativamente entre el post1~post2, sólo en el grupo suplementado con 4 g/día omega-3, mejoras que se atribuyen a dicha suplementación. La intensidad de dolor, y la evaluación global de la enfermedad mejoraron significativamente entre el post1~post2, en los dos grupos que se suplementaron con omega-3, también atribuyendo dichas mejoras a la suplementación utilizada. La fuerza agarre mano derecha y mano izquierda mejoró significativamente entre el momento basal y cualquier otro momento de valoración posterior sólo en los dos grupos suplementados con omega-3. En la fuerza de agarre de la mano derecha, se encontraron mejoras significativas entre el post1~post2, sólo en el grupo 2 g/día omega-3, mientras que en la fuerza de agarre de la mano izquierda se encontraron mejoras significativas entre el post1~post2 en los dos grupos suplementados con omega-3, mejoras producidas por la suplementación con omega-3 utilizada. La glucosa mejoró significativamente entre el momento basal y cualquier otro momento de valoración posterior sólo en el grupo suplementado con 2 g/día omega-3. Decir que en el NAT, parámetros inflamatorios (PCR, VSG), y TAS, no hubo efecto de la suplementación con omega-3 a diferentes dosis. Las recomendaciones dietéticas/alimentarias utilizadas, mejoraron la adherencia a la dieta mediterránea, mejorando dicha adherencia en el post2 y post3 respecto al momento basal (pasando de un 57,7% a un 80%). Las mayores mejoras en las variables donde hubo efecto de la suplementación con omega-3 se consiguieron con la dosis de 4 g/día omega-3, a excepción de la glucosa que sólo mejoró significativamente con la dosis de 2 g/día omega-3, aspecto que puede estar relacionado con que en este grupo se partiera de valores basales de glucosa más altos. Los sujetos que han ingerido 4 g/día de omega-3 han ingerido unas cantidades netas de EPA+DHA de 1200 mg/día, cantidades muy inferiores a las utilizadas en los artículos publicados, consiguiéndose igualmente efectos positivos con la suplementación sobre dichas variables de estudio, que a nuestro parecer, son debidas a haber suplementado con omega-3, y además haber reequilibrado la ingesta de omega-6/omega-3 a través de las recomendaciones dietéticas/alimentarias utilizadas.