Identification and validation of therapeutic targets in osteoarthritis and diabetes-associated osteoarthritisRole of autophagy

Resumo

El defecto en los mecanismos de homeostasis, como la macroautofagia, contribuye al envejecimiento articular y precede al daño articular en la artrosis. Además, estos defectos podrían ser mecanismos patológicos en comorbilidades asociadas a la artrosis, como es el caso de la diabetes tipo 2 (T2D). Por tanto, el objetivo de esta Tesis Doctoral se centró en identificar marcadores de autofagia implicados en el daño articular asociado a la artrosis de rodilla y la artrosis de rodilla asociada a la T2D. Para abordar este objetivo, analizamos un array de expresión de genes de autofagia utilizando sangre de sujetos sin artrosis y de sujetos con artrosis de rodilla de la Cohorte Prospectiva de Artrosis de A Coruña (PROCOAC). Un total de 16 genes relacionados con la autofagia se encontraron disminuídos en sujetos con artrosis de rodilla. Mediante estudios de validación observamos que la expresión de HSP90AA1, un marcador relevante en la autofagia mediada por chaperonas (CMA) e implicado en garantizar un correcto plegamiento de las proteínas y en la respuesta al estrés, estaba disminuída en sangre y tejidos articulares de sujetos con artrosis de rodilla. Los estudios funcionales indicaron que HSP90AA1 tiene un papel relevante en la homeostasis de los condrocitos al regular la conexión entre el CMA y la macroautofagia. De hecho, el defecto de HSP90AA1 en condrocitos artrósicos se relacionó con una disminución de CMA y de macroautofagia y, como consecuencia, con un incremento de mediadores de inflamación, de estrés oxidativo y de senescencia, resultando en la muerte del condrocito por apoptosis, mientras que la sobreexpresión de HSP90AA1 protegió contra el daño articular. Por otro lado, confirmamos que HSP90AA1 está más disminuído en sujetos con artrosis de rodilla y T2D en comparación con los sujetos con artrosis de rodilla y sin comorbilidades asociadas. En vista de estos resultados, proponemos que HSP90A es clave para la homeostasis del condrocito regulando el CMA y la macroautofagia, mientras que un defecto del CMA mediado por la pérdida de función de HSP90A contribuye al daño articular. Estos resultados sugieren que el CMA es un mecanismo de homeostasis relevante y que su activación podría tener potencial terapéutico contra el daño articular y la progresión de la artrosis y sus comorbilidades.