El polimorfismo Arg72Pro de Tp53 regula la movilización de precursores endoteliales y la reparación vascular tras la hemorragia intracerebral

Abstract

La hemorragia intracerebral espontánea (HIC) es el subtipo más grave de ictus. A pesar de la elevada tasa de mortalidad y su impacto socioeconómico, actualmente no existe tratamiento médico específico. El pronóstico funcional tras una HIC es bastante impredecible y depende fundamentalmente del balance entre el daño cerebral y la activación de mecanismos neurorreparadores. La neovascularización tras la HIC es una respuesta compensatoria esencial que media la reparación cerebral y modula el pronóstico funcional de los pacientes. Se ha descrito que las células progenitoras endoteliales (EPCs), que son células endoteliales inmaduras derivadas de la médula ósea, promueven la reparación endotelial y contribuyen a la neovascularización inducida por isquemia. Sin embargo, se desconoce el mecanismo que modula este proceso. El gen Tp53 humano presenta un polimorfismo que produce la sustitución de un aminoácido arginina por prolina en el codón 72 (Arg72Pro) y modula la actividad apoptótica de la proteína. Previamente hemos demostrado que este polimorfismo modula la susceptibilidad neuronal a la apoptosis inducida por la isquemia in vitro. En este trabajo evaluamos el impacto del polimorfismo Arg72Pro de Tp53 en la reparación vascular y la recuperación funcional tras la HIC. Para ello, analizamos en primer lugar la movilización de EPCs y el pronóstico funcional -en la escala de Rankin modificada (mRS)- en una cohorte de 78 pacientes con HIC. Los pacientes portadores del alelo Prolina (Pro) del polimorfismo Arg72Pro de Tp53 presentaron niveles más elevados de EPCs circulantes y de factores asociados a la movilización de EPCs, como son el factor de crecimiento derivado del endotelio (VEGF) y factor derivado del estroma-1α (SDF-1α). Además, estos pacientes Pro mostraron buen pronóstico funcional tras la HIC en comparación con los pacientes homocigotos para el alelo Arginina (Arg), lo cual podría ser compatible con un incremento en la neovascularización. Para evaluar si efectivamente el polimorfismo Arg72Pro de Tp53 regula la neovascularización tras la HIC utilizamos ratones knock-in portadores de las variantes polimórficas humanas Arg72Pro de p53. Los ratones se sometieron a un modelo de HIC experimental mediante inyección de colagenasa en los ganglios basales. Las células endoteliales cerebrales de los ratones Pro fueron más resistentes a la apoptosis tras la HIC, lo cual facilitó la movilización de EPCs mediada por citoquinas y la reparación vascular cerebral. Sin embargo, esto último no se observó en los ratones portadores de la variante Arg. Confirmamos, por tanto, que el polimorfismo Arg72Pro de Tp53 determina el pronóstico de los pacientes que han sufrido una HIC a través de un mecanismo encaminado a promover la neovascularización y reparación cerebral, mejorando de este modo la recuperación funcional de los pacientes tras la HIC.