Búsqueda de un método de pronóstico y predicción del daño articular en la artritis reumatoidedesarrollo de un instrumento en la tecnología DNAchip

Abstract

La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria articular de etiología auto-inmune, de curso crónico y de pronóstico incierto. El objetivo de la intervención terapéutica es el control de los síntomas como el dolor articular y la inflamación, prevenir la pérdida funcional y retrasar o controlar la progresión del daño articular. En la práctica clínica, la terapia con fármacos modificadores de la enfermedad (FAMES) son la primera línea de tratamiento y resulta efectivo en una proporción de pacientes. Sin embargo la evolución y progresión de la enfermedad es incierta y hay un grupo de enfermos que presentan una enfermedad rápidamente progresiva. Aunque todos los pacientes con AR se beneficiarían de un tratamiento precoz, son los pacientes con formas más destructivas y formas de progresión rápida los que obtendrían un mayor beneficio de la administración precoz de las terapias. Predecir el pronóstico en un paciente con Artritis Reumatoide de forma precoz es una de las metas de la Reumatología y por este motivo nosotros hemos orientado nuestras investigaciones a este campo; pues las armas de las cuales disponemos en la actualidad son todavía insuficientes (Visser et al, 2002). La búsqueda de marcadores que ayuden a predecir el pronóstico de la AR se viene realizando desde hace varios años y en la actualidad, en la práctica clínica nos ayudamos de ciertos marcadores que nos pueden orientar de forma fácil, aunque con resultados todavía pobres para definir este pronóstico. Existen una serie de factores medioambientales más o menos reconocidos como son el consumo de café (incluso el descafeinado) o te, el hábito tabáquico, las hormonas femeninas y el bajo nivel socioeconómico y cultural. Además se han descrito factores clínicos y analíticos donde destacan los reactantes de fase aguda como la VSG y la PCR, los marcadores serológicos como el FR y recientemente los anticuerpos anti-CCP (Kuhn KA et al, 2006; Van der Helm-van Mil AH et al, 2005), el cuestionario HAQ y el DAS28, entre otros. La afectación poliarticular o extraarticular, la afectación temprana de grandes articulaciones, el debut de la enfermedad en mujeres jóvenes, el retraso en el tratamiento y los cambios radiológicos tempranos son también datos que marcan el pronóstico de la enfermedad. De todas las manifestaciones clínicas que marcan el pronóstico de un paciente con AR, el daño radiológico y la afectación de la capacidad funcional (normalmente secundaria) son consideradas las variables más importantes. El daño radiológico representa el efecto acumulativo de la actividad de la enfermedad a nivel articular (Welsing PM et al, 2004; Landewe R, 2007) y refleja el efecto de la inflamación a nivel del hueso y del cartílago; los expertos afirman al respecto que dos años es el tiempo mínimo razonable para que se haga patente en la mayoría de los pacientes con AR. Además de marcadores clínicos muy útiles y fácilmente valorables, y marcadores analíticos como los autoanticuerpos y los reactantes de fase aguda, cada vez más se está estudiando la influencia de los factores genéticos en la capacidad predictiva del pronóstico de la AR. De todos ellos, el estudio genético del HLA ha sido el que más se ha abordado y con el que se ha encontrado mayor asociación con esta patología. De todos los polimorfismos del HLA, el DR4, el DR1 (De Vries RR et al, 2005; Orozco G et al, 2008) y los que definen el epítopo compartido son los que han mostrado mejores resultados y los que confieren un riesgo elevado para desarrollar una Artritis Reumatoide. Los alelos del epítopo compartido son el HLA-DRB1*0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *1001 y *1402; y se encuentran en la posición 70 a 74 en la tercera región hipervariable de la cadena ß de la molécula DRB1 (Gregersen PK et al, 1986; Nepom GT et al, 1989). A parte de estos factores genéticos asociados al HLA, el estudio de los single nucleotide polymorphism(polimorfismos de nucleótidos simples) (SNPs) asociados a múltiples genes que sintetizan proteínas que participan en la patogénesis de la AR, han despertado un gran interés. Los SNPs son fácilmente valorables en los estudios poblacionales puesto que suelen ser abundantes a nivel del genoma y relativamente fáciles de detectar en su estudio. Recientemente distintos estudios genómicos muestran que existen un conjunto de genes que podemos llamar no HLA, como importantes componentes también relacionados con la patología, y entre ellos destaca de forma llamativa la relación que tiene con la enfermedad el PTPN 22 (protein tyrosine phosphatase nonreceptor type 22) (Begovich AB et al, 2004). Éste, junto con el epítopo compartido también induce la positivización de los anti-CCP según se ha demostrado en múltiples estudios. Este gen se puede hallar como marcador de diferentes enfermedades sistémicas autoinmunes como la Artritis Reumatoide y también el Lupus Eritematoso Sistémico; en concreto el alelo PTPN22 1858T, el cual es un predictor individual para su desarrollo (Gómez LM et al, 2005). Dentro del gen del TNF se han descrito una serie de polimorfismos tales como una transición entre Guanina (G) y Adenina (A) en al posición -308 o en la -238 (Rego- Pérez I et al, 2009). En esta misma línea, a nivel del gen de la IL-1¿ existen una serie de polimorfismos reconocidos tales como los localizados en la posición -889 C/T o en el exón 5 en la posición +4845 G/T. En el gen de la IL-1 ß en la posición -511 C/T o en el exón 5 en la posición C/T. O bien en el gen de la IL-1 RA en la posición +2018 C/T en el exón 2 (Rego- Pérez I et al, 2009). En los últimos años el progreso en este nivel fue enorme y muy dirigido a la búsqueda de esa susceptibilidad genética de la Artritis Reumatoide, pero sin embargo el estudio de la agresividad o severidad de la enfermedad ha sido menos investigado. En resumen, dado que el curso de la enfermedad varía considerablemente de unos pacientes a otros, y es necesario tener disponibles algún marcador predictor de pronóstico y severidad de la enfermedad, nosotros planteamos un estudio centrado en la búsqueda de un instrumento que combinando datos clínicos, analíticos y la información genética, nos permita predecir el daño estructural de las articulaciones (como variable de mal pronóstico de la AR). Gracias a este instrumento podremos seleccionar a los pacientes que necesiten terapias más agresivas de forma precoz si es necesario; y en el caso donde se espera un buen pronóstico evitar los efectos secundarios de los tratamientos.