Role of connexin43 in cell plasticity and tissue degeneration in osteoarthritis

Resumen

La artrosis (OA) es una enfermedad crónica caracterizada por la degradación progresiva del cartílago articular que supone una de las mayores causa de discapacidad y dolor en el mundo. Los condrocitos en el cartílago de pacientes con OA (OAc) sufren cambios en el fenotipo celular que interfieren con la regeneración del cartílago y favorecen el progreso de la enfermedad. De manera similar a lo que se ha descrito en alteraciones en el proceso reparación en otros tejidos, los OAc presentan niveles elevados de una proteína transmembrana denominada conexina43 (Cx43), que participa en la comunicación intercelular y en la regulación de diferentes vías de señalización a través del reclutamiento/liberación de factores de señalización. Los resultados de este trabajo demuestran que la Cx43 activa el proceso de desdiferenciación de los condrocitos adultos a un estado más inmaduro. La sobreactividad de la Cx43 mantiene este fenotipo inmaduro mediante el incremento de la translocación nuclear de Twist-1. La activación de Twist-1 activa rutas implicadas en desdiferenciación celular lo que aumenta los índices de proliferación de las células inmaduras, síntesis de factores de remodelado de la matriz extracelular y agentes proinflamatorios como MMPs e IL-1ß, respectivamente. Esta activación desencadena en un aumento en los niveles de senescencia celular mediada por p53/p16INK4a y activación de NF-kß, lo que contribuye al fenotipo secretor asociado a senescencia (SASP). La Cx43 modifica el contenido y función de las vesículas extracelulares (VEs), vía anclaje de componentes como proteínas y moléculas de ARN o ADN a sus dominios citoplasmáticos y extracelulares. Las VEs positivas para Cx43 activan la desdiferenciación celular en las células vecinas, amplificando la función de la Cx43 en plasticidad celular a células cercanas y distantes. La disminución en los niveles de Cx43 y de sus canales mediante CRISPR-Cas9, así como el uso de pequeñas moléculas como la oleuropeína o péptidos miméticos, desencadenaron en la rediferenciación de los OAc a un estado adulto diferenciado asociado con una menor producción de MMPs y expresión de factores proinflamatorios como IL-1ß, disminuyendo senescencia celular. Los resultados demuestran que la Cx43 controla la plasticidad celular de condrocitos articulares identificando una vía de control de desdiferenciación/rediferenciación y senescencia, eventos críticos durante el proceso de reparación o regeneración tisular. Estos hallazgos indican que la Cx43 sería una diana terapéutica apropiada para evitar el desarrollo o progresión de la artrosis. La modulación de la actividad de esta proteína podría ayudar a diseñar terapias celulares más eficientes con el objetivo de promover la regeneración del cartílago articular.