Células progenitoras endoteliales y angiogénesis en la hemorragia intracerebral no traumáticainvestigación traslacional

Resumen

RESUMEN TESIS DOCTORAL Juan Manuel Pías Peleteiro (44834903-Z) Título: "Células progenitoras endoteliales y angiogénesis en la hemorragia intracerebral no traumática: investigación traslacional¿.Antecedentes: La hemorragia intracerebral no traumática (HINT) constituye un grave problema de salud pública, con una incidencia anual de 10-30/100.000, que suma unos dos millones de los 15 millones de ictus anuales. Esto resulta en altas tasas de morbimortalidad en adultos. Constituye, por otra parte, el ictus con menos opciones terapéuticas. Desconocemos la relación entre la disfunción endotelial y la capacidad del endotelio para participar en la angiogénesis y mecanismos de reparación vascular mediante las células progenitoras endoteliales (EPC), en el contexto de la HINT. Esto podría tener relevancia pronóstica y constituir una diana terapéutica. Objetivo: Estudiar la relación existente entre mecanismos de reparación vascular (medida mediante EPC y angiogénesis), la disfunción endotelial y el pronóstico funcional en las HINT. Dado que un hallazgo relevante de nuestro estudio clínico fue que los niveles séricos de TWEAK se relacionan con los de las EPCs, decidimos realizar un estudio básico complementario. El objetivo fue testar en un modelo animal de HINT la hipótesis de que TWEAK sea una molécula que facilite la angiogénesis mediada por un incremento de EPCs, Material y métodos: El estudio constó de dos fases. En la primera fase se incluyeron de forma prospectiva 46 pacientes con HINT de menos de 12 horas de evolución (71.1% varones; edad media 72.7 ± 10.8 años). La principal variable pronóstica fue buen pronóstico funcional (modified Rankin scale ¿2) a los 12 meses, considerando el volumen residual a los 6 meses como variable secundaria. Los niveles circulantes de EPCs (CD34+/CD133+/KDR+) se midieron por citometría de flujo de muestras sanguíneas obtenidas a la admisión, a las 72 horas y a los 7±1 días. En una segunda fase (estudio básico complementario) se emplearon ratas SD (n=18) a las que se le indujo HINT mediante la inyección de colagenasa. Las ratas se randomizaron en 3 grupos de n=6 tratados a la 1 hora y a las 24 horas con: 1) grupo control (1 mL SSF); 2) grupo de TWEAK 50 (50 µg/kg TWEAK en 1 mL de SSF); 3) grupo de TWEAK 150 (150 µg/kg TWEAK en 1 mL de SSF). Se midió el volumen de hematoma por MRI a 1 hora, 1, 7, 14 y 28 días. Se evaluaron EPCs circulantes por citometría de flujo antes de la cirugía, a la hora y a los 1,7,14 y 28 días. Se evaluó la recuperación funcional mediante las escalas de Bederson y el test del cilindro. Se evaluó la angiogénesis mediante inmunohistoquímica. Resultados: Los niveles de EPCs al día 7 se asociaron independientemente con buen pronóstico funcional a los 12 meses tras ajustar por edad, gravedad basal y volumen de HINT. Por otra parte, los niveles de EPCs el séptimo día se correlacionaron negativamente con el volumen residual . Los niveles séricos de sTWEAK se correlacionan con mayores niveles circulantes de EPCs. Tras la administración de rTWEAK en un modelo animal de HINT no se observó una mayor angiogénesis por histología al día 28, pero sí ( a dosis de 50 ¿g/kg i.v.) un menor volumen lesional tardío y un mejor pronóstico neurológico mediado por un aumento de EPCs circulantes. Conclusiones: Estos hallazgos sugieren que las EPCs y el TWEAK juegan un papel en la recuperación funcional de pacientes con HINT, y pueden significar por tanto una nueva estrategia terapéutica.