Múltiples mecanismos de resistencia a la leptina durante la gestación

Abstract

La gestación es un estado fisiológico de hiperfagia, aumento de los depósitos grasos, hiperleptinemia y resistencia a la leptina, y constituye un buen modelo para estudiar los mecanismos que condicionan este estado de resistencia. La hiperfagia es la principal responsable del balance energético durante la gestación y es necesaria para el mantenimiento de los depósitos de energía maternos. Con el fin de investigar los procesos centrales y periféricos responsables de la resistencia a la hiperleptinemia de la gestación, y sus consecuencias sobre los mecanismos de hiperfagia y del metabolismo de lípidos, las acciones centrales que condicionan la resistencia hipotalámica a la hiperleptinemia de la gestación y sus consecuencias sobre la ingesta, y los procesos de resistencia periférica a la leptina y sus consecuencias sobre el metabolismo de lípidos y además hemos analizado el papel de la progesterona y la prolactina en la hiperfagia y la resistencia central y periférica a la leptina durante la gestación. Para el desarrollo de este trabajo utilizamos ratas Sprague-Dawley de 7, 13 y 18 días de gestación y pseudogestantes de 9 y 18 días, y cultivos in vitro de células de plexos coroideos y de la línea BMEC. Entre las técnicas experimentales utilizadas se incluyen el western blot, la hibridación ¿in situ¿, ELISA, determinaciones colorimétricas y de cinética enzimática, RT-PCR, cultivo celular, manipulación quirúrgica de los animales, seguimiento de la ingesta y el peso corporal. Concluimos que la gestación es un estado fisiológico de resistencia central y periférica a la leptina, caracterizado por la coexistencia de hiperfagia, aumento de los depósitos grasos, hipertrigliceridemia e hiperleptinemia. Que la resistencia central a la leptina en la gestación, con un bloqueo en la activación de las vías intracelulares hipotalámicas STAT3 y PI3K-Akt por los niveles circulantes de esta hormona, está condicionada por una reducción en el paso de la leptina a través de la BHE y por una alteración en los mecanismos de señalización de la leptina a nivel hipotalámico. Que la reducción en los procesos de transporte de leptina a través de la BHE y el bloqueo de la vía de STAT3 hipotalámica inducido por un aumento de los niveles de SOCS3 son eventos que aparecen ya en la gestación media (G13). En la gestación tardía (G18) aparece también una disminución de los niveles hipotalámicos del receptor de leptina (Ob-Rb) y un bloqueo de otras vías de señalización (PI3K-Akt). Además que la resistencia a la hiperleptinemia en el hígado y tejido adiposo en la gestación está condicionada por una disminución de los niveles del receptor de leptina (Ob-Rb), y un aumento de SOCS3. Esto permite un aumento de las vías responsables de la síntesis ¿de novo¿ de lípidos y una inhibición de los responsables de la ¿-oxidación y favorece la hipertrigliceridemia y el aumento de los depósitos grasos a pesar de la hiperleptinemia. Y finalmente que los niveles elevados de progesterona y prolactina son responsables de la hiperfagia temprana de la gestación, pero no condicionan ninguno de los mecanismos de resistencia a la hiperleptinemia descritos anteriormente. Las hormonas placentarias son los candidatos más probables responsables de esta resistencia.