Estudio de diferentes marcadores de glicación en las complicaciones crónicas de la diabetes mellitus

Resumen

La glicación (glicosilación no enzimática) consiste en la reacción de grupos amino libres de las proteínas con grupos aldehído o cetona de azúcares reductores como la glucosa, formándose de este modo los denominados productos de Amadori que son aductos entre la proteína y el azúcar. Este fenómeno afecta a todas las proteínas del organismo, tanto séricas como tisulares, y será más marcado en el caso de los pacientes diabéticos donde hay una glucemia mas elevada. Los compuestos de Amadori, representan los denominados productos de glicación temprana, es decir, productos iniciales de glicación, entre los que cabe destacar la hemoglobina A1C (HbA1C) y la fructosamina. Los productos de Amadori, si se forman sobre proteínas de vida media lo suficientemente larga, evolucionan posteriormente mediante reacciones de oxidación, fragmentación etc originando a veces puentes moleculares entre distintas cadenas polipeptídicas dando un grupo heterogéneo de estructuras químicas, la mayoría aún sin caracterizar que se denominan colectivamente productos finales de glicación avanzada (Advanced Glycation End-products, AGEs) El interés de estos productos, radica en que la HbA1C y la fructosamina se emplean habitualmente en la práctica clínica para monitorizar el control glucémico de los pacientes diabético y existe común acuerdo entre la comunidad científica que los AGEs están implicados en los mecanismos bioquímicos responsables de las complicaciones micro- y macrovasculares de los pacientes diabéticos. Uno de los AGEs mejor caracterizados es la pentosidina, que se considera como marcador de los productos de glicación avanzada. Nosotros hemos desarrollado un método analítico de HPLC para su cuantificación en hidrolizado de proteínas y se ha estudiado su distribución en las proteínas séricas y en orina, concluyendo que se encuentra mayoritariamente ligada a la albúmina y solamente un 5% se encuentra en forma libre. Se han establecido valores normales en suero y orina para la pentosidina, encontrándose que su concentración aumenta con la edad, lo que apoya la hipótesis de que los AGEs están implicados en los procesos básicos del envejecimiento. Los niveles de pentosidina en los pacientes diabéticos son significativamente mas elevados que en la población normal, especialmente en aquellos diabéticos que presentan macroangiopatía e hipertensión. La pentosidina plasmática es un predictor significativo de retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética en diabéticos de tipo 2. En general, la pentosidina sérica es un buen marcador de complicaciones microvasculares y cardiovasculares en la diabetes mellitus. Se ha estudiado la pentosidina en otras patologías como la artritis reumatoide, lupus o insuficiencia renal. Se encuentran concentraciones elevadas de pentosidina en pacientes con artritis reumatoide ó lupus eritematoso sistémico, lo que indica que la pentosidina no es sólo un marcador de glicoxidación de la diabetes mellitus, sino que es un marcador de estrés oxidativo en diferentes patologías y podría valorarse cómo un índice de inflamación crónica. En la enfermedad renal se observan los valores mas elevados de pentosidina, especialmente en la enfermedad renal terminal, con independencia de que los pacientes sean o no diabéticos. Se observa además que la concentración sérica aumenta a medida que se deteriora la función renal y los valores mas elevados de pentosidina se dan en los pacientes anúricos tratados con hemodiálisis. Se ha estudiado la pentosidina en otros fluidos biológicos como vítreos o líquidos provenientes de derrames serosos. En todos los casos se observa que la concentración de pentosidina se correlaciona con el contenido de proteínas del citado líquido. Respecto a los productos de glicación temprana se ha calculado el gap de glicación, definido como la diferencia entre la HbA1c medida y la predicha a partir de la fructosamina, encontrándose que es estable a los largo del tiempo y característica de cada individuo. La glicación de la hemoglobina está determinada por dos factores: la glucemia media del individuo y otro que se deriva del gap de glicación, que refleja los efectos de los determinantes no glucémicos y que representa la glicabilidad. En 2,314 pacientes con diabetes de tipo 2 seguidos prospectivamente por término medio 6.5 años, el gap de glicación es un predictor significativo de progresión de nefropatía, que además, es independiente y más potente que la hemoglobina glicada misma. En los diabéticos de tipo 2, la progresión de nefropatía es significativamente más frecuente en los altos glicadores que en los bajos glicadores, incluso después de ajustar por la hemoglobina glicada basal y media, la fructosamina, la edad de los pacientes, el sexo, la duración de la enfermedad y el tipo de cohorte y tratamiento. La utilización conjunta del gap de glicación y de la fructosamina, como marcadores de glicabilidad y de presión de glicación, respectivamente, puede mejorar la evaluación del riesgo de nefropatía y el grado de control glucémico necesario para el paciente individual.