Transformación hemorrágica en el ictus isquémicodesarrollo de un modelo experimental y efecto de la sobrecarga de hierro

Resumen

La presente tesis doctoral se fundamenta en el fracaso de las terapias de neuroprotección para el ictus agudo y en la necesidad clínica de bloquear al menos parte de las vías metabólicas que conducen a la muerte celular irreversible en la isquemia cerebral. La hipótesis de trabajo emerge de investigaciones experimentales y clínicas conducidas por los directores que relacionaban el mal pronóstico del ictus agudo con un incremento de los depósitos de hierro corporal. Así, la hipótesis y los objetivos del trabajo tienen una implicación claramente traslacional centrada en profundizar en el conocimiento de los efectos neurotóxicos del hierro en la isquemia cerebral y sobre su interacción con el tratamiento con tPA en el riesgo de transformación hemorrágica, aspectos no descritos previamente en literatura.En la primera fase del proyecto se desarrolló un modelo animal de transformación hemorrágica, metodología avalada por su publicación en la revista Stroke. La experiencia con este modelo animal y la caracterización molecular de la transformación hemorrágica han sido determinantes para progresar en las investigaciones sobre el efecto de la sobrecarga de hierro en el daño por reperfusión en animales tratados con tPA en modelos de isquemia por oclusión transitoria y permanente de la ACM. Las conclusiones de esta tesis doctoral con mayor impacto potencial sobre la salud de la población se ajustan a las planteadas en la hipótesis: 1) la sobrecarga de hierro acelera la muerte del tejido isquémico en modelos de reperfusión temprana, equivalentes al tratamiento trombolítico precoz en pacientes con ictus; 2) la sobrecarga de hierro incrementa el área de transformación hemorrágica y de edema cerebral tras la reperfusión; 3) en consecuencia, la sobrecarga de hierro acorta la ventana terapéutica para el tPA y favorece la aparición de transformación. Así, el resultado de las investigaciones de esta tesis es especialmente relevante para definir estrategias de neuroprotección mediante quelantes del hierro y/o limitar el tratamiento trombolítico en los pacientes que presenten sobrecarga de hierro. Este campo de futura investigación clínica puede mejorar la seguridad del tPA e incrementar su ventana de oportunidad terapéutica.